肉d素注射美容的不良反应
A型肉毒毒素注射美容不良反应的评估及诊治
摘要
目的
评估局部注射A型肉毒毒素美容不良反应的临床表现及抗毒素治疗效果。
方法
回顾性分析40例A型肉毒毒素注射美容后引起不良反应的诊治过程。根据患者临床表现和神经系统检查评估患者不良反应严重程度，并分别给予对症处理、观察处理或肉毒抗毒素治疗。
结果
40例不良反应主要为神经系统异常，其中4例(10%)出现呼吸困难。36例(90%)仅给予对症处理，4例(10%)给予肉毒抗毒素治疗，分别随访1～3个月，患者完全恢复正常，均未留有任何神经系统后遗症状。
结论
注射A型肉毒毒素美容，一旦发生中毒，尽早给予肉毒抗毒素治疗。
近年来，随着A型肉毒毒素注射美容的发展，以及美容市场的欠规范，A型肉毒毒素注射后的不良反应时有发生。美容局部注射的剂量相对较少，引起的全身性不良反应比较少见，仅包括感冒样症状和疲乏[1,2,3,4,5]。然而，全身性A型肉毒毒素严重不良反应的案例国内外却时有报道[6,7,8,9,10,11]。国外文献报道注射A型肉毒毒素美容引起全身性中毒表现的案例多给予吡啶斯的明或肉毒抗毒素治疗[12,13,14]。A型肉毒毒素注射不良反应治疗多以临床症状观察或对症处理为主，应用肉毒抗毒素处理的报道较少。现报道40例因注射A型肉毒毒素美容后引起不良反应的诊治结果。
资料与方法
一、临床资料
2014年1月1日至2016年8月31日，共接诊因注射A型肉毒毒素美容后引起不良反应者40例。男女比例1∶16。年龄21～37岁，平均29岁。注射部位为颜面及小腿，注射剂量150～600 U，平均剂量342 U。纳入标准：患者本人可提供病史，注射A型肉毒毒素品牌、剂量、部位、方式、注射地点等确切、可靠的流行病学资料。发病时间与注射A型肉毒毒素后2周内。排除标准：非本人提供病史，流行病学资料不可靠。发病时间与注射A型肉毒毒素后超过2周。既往合并重症肌无力等严重神经肌肉系统病变者。
二、方法
回顾性分析40例A型肉毒毒素注射美容后引起不良反应的诊治过程。根据患者临床表现和神经系统查体评估患者不良反应严重程度，并分别给予对症处理、观察处理或抗毒素治疗。
1．对症治疗：
如不良反应无进行性加重表现，无需要氧气、呼吸系统、营养等方面支持治疗，仅给予观察及对症治疗。
2．肉毒抗毒素治疗：
全身不良反应进行性加重，需要氧气、呼吸系统支持、鼻饲管、静脉营养等支持治疗者，需要住院观察及治疗。使用肉毒毒素抗毒素治疗(兰州生物制品研究所有限责任公司，批号：201310002，10 000 IU/支，4 ml/支)，15 000～50 000 IU。A型肉毒毒素注射后到使用肉毒抗毒素时间为7～62 d，平均11.8 d。
结果
40例均表现为神经系统异常，如四肢乏力，视物不清(聚焦困难)，睁眼困难，讲话含糊不清，逐渐进展至吞咽困难，呛咳，呼吸困难；22例出现口干；所有病例均无恶心、呕吐、腹痛、腹泻。3例出现呼吸困难，1例出现呼吸急促，无低氧血症。
神经系统查体发现，40例均表现为构音障碍，上睑下垂，咽反射减弱，眼肌、面肌轻瘫，舌无力，上肢、下肢无力，共济失调，深腱反射减弱或消失。初始精神状态：表情淡漠，深浅感觉无异常；36例意识清醒，4例神情淡漠、无反应迟钝；3例出现共济失调、2例深腱反射减弱，无腱反射亢进。
36例(90%)给予对症处理后临床症状和体征消失。4例(10%)使用肉毒抗毒素治疗后，所有患者呼吸困难，四肢乏力，上睑下垂，构音障碍，咽反射减弱，眼肌、面肌轻瘫，舌无力，上肢、下肢无力，共济失调，深腱反射减弱，面部表情淡漠消失。但复视、吞咽困难等症状改善较慢。全部病例随访1～3个月，患者完全恢复正常，均未留有任何神经系统后遗症状。
讨论
肉毒毒素是由厌氧的肉毒杆菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，具有很强的神经毒性。肉毒毒素分为A至G 7型。进入体内的肉毒毒素，与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体特异性结合，使囊泡不能再与突触前膜融合，从而有效地阻抑制了胆碱能神经递质乙酰胆碱的释放，引起全身肌肉松弛性麻痹。发生呼吸肌麻痹是致死的主要原因[15,16,17]。A型肉毒毒素是一种厌氧菌肉毒杆菌分泌的强效的神经毒素，是通过作用于横纹肌运动终板，抑制神经突触前膜乙酰胆碱的释放，阻止神经递质的传递，从而使肌肉收缩受到抑制。小剂量注射不良反应包括局部刺激及注射部位瘀斑、肿胀、感染。严重不良反应包括吞咽困难、呼吸衰竭、复视等，需要重症监护支持治疗。自2002年4月被美国食品药品管理局(FDA)批准用于眉间皱纹的美容治疗以来，A型肉毒毒素的美容应用为美容就医者带来了福音[18]。早在2008年7月，中国国家食品药品监督管理总局，将A型肉毒毒素列为为毒性药品管理，对肉毒毒素菌种的保藏、管理、运输、经营和使用等做了严格规定。但是，一些不法者为牟取暴利，违法生产、销售及使用A型肉毒毒素，导致近年来因注射A型肉毒毒素而发生不良反应甚至严重致命不良反应的案例时有发生。
本组病例均为非正规美容整形机构或私人机构注射美容，注射医师资质不详。A型肉毒毒素产地、批号不尽相同。1例男性患者就诊多家医院的神经科、皮肤科和整形外科等科室，反复进行血液检测，MRI和CT等检查，均未能明确诊断，耗时2个月余，患者思想及经济负担较大。原因可能为临床医师对A型肉毒毒素不良反应临床表现不敏感，容易漏诊，还有患者对病史的非故意隐瞒。
注射A型肉毒毒素引起局部和全身系统不良反应，其特效治疗为尽早应用肉毒抗毒素，以减少A型肉毒毒素中毒的发病率和病死率。治疗越早越好，推荐注射24 h内就医治疗[19]。一旦A型肉毒毒素与神经运动终板特异性受体结合饱和，给予肉毒抗毒素中和循环中游离的A型肉毒毒素是无用的[20]。4例给予肉毒抗毒素治疗患者，除1例外，3例的临床表现(神经系统查体)得到明显改善，显著缩短住院时间。与国内外文献报道略有差异[15,21]。注射A型肉毒毒素中毒，临床起病较隐匿，无特征性表现。起初通常表现为乏力，咽喉痛，类似流感样症状。随后病情逐渐进展，复视、构音障碍、吞咽困难、呛咳、呼吸困难出现时间相对较晚，临床上易漏诊或误诊，错过早期给药时机。临床表现严重程度可能与注射A型肉毒毒素剂量、产品质量、批号、注射医师资质等有一定关联。临床医师应提高警惕，一旦确诊，尽早给予肉毒抗毒素治疗。肉毒抗毒素临床使用指征：有明确A型肉毒毒素注射病史，临床表现符合A型肉毒毒素中毒症状，临床病情持续进展，有呛咳、吸入性肺炎、气管插管等风险。减量及停药指征：临床表现(神经系统查体)改善，可减量给药或延长给药间隔；临床表现(神经系统查体)改善。
A型肉毒毒素严重不良反应均以急性神经系统麻痹为主要表现。治疗上应尽早给予肉毒抗毒素治疗，以改善临床结局[19,20,21]。一旦接触怀疑A型肉毒毒素中毒案例，立即报备卫生行政部门，以便尽快完善流行病学调查，根据情况调配解毒剂，防止更多的病例出现。
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