药物治疗脱发终成真?UCLA科学家发现两种小分子药物可激活毛囊干细胞并促进毛发再生!

毛囊干细胞虽然会经历休止期，但是在新的毛发周期中能迅速被激活分裂。在某些情况下，它们不能被激活，这是导致脱发的原因。来自美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究团队发现毛囊干细胞代谢与皮肤其它细胞不同，证实了毛囊干细胞利用糖酵解代谢，在表皮中产生比其它细胞更多的乳酸。乳酸的产生对毛囊干细胞的激活至关重要，而乳酸脱氢酶基因（Ldha）的缺失会阻碍毛囊干细胞的激活；相反，线粒体丙酮酸载体1（Mpc1）基因的缺失，促进毛囊干细胞的乳酸产生，加速毛囊干细胞的激活和毛发周期。重要的是，该团队鉴定出两种小分子药物，RCGD423（激活 Myc）或UK-5099（抑制Mpc1），可增加乳酸的产生，局部诱导毛发周期。总之，这些数据表明，毛囊干细胞维持一个代谢状态，使自身能够保持休止并能快速响应增殖刺激。该研究发表在《Nature Cell Biology》。

毛囊干细胞（hair follicle stem cells，HFSCs）是毛囊中的长寿命细胞，它们存在于皮肤中并在人的一生中产生毛发。它们是“休止的”，这意味着它们通常是无活性的，但是在新的毛发生长发生期间它们很快地被激活。毛囊干细胞的休止受许多因素的调节。在某些情况下，它们不能激活，这是导致脱发的原因。

完整的毛囊生长周期包括休止期（telogen）、生长期（anagen）和退行期（catagen），循环往复。毛囊维持该循环的能力取决于毛囊干细胞的存在，如图1所示，毛囊干细胞存在于凸起（bulge）中。在生长期（anagen）开始的时候，凸起的干细胞被从真皮乳头接收的信号激活，这些干细胞离开凸起区并向下增殖，形成一条外根鞘的小径。凸起的干细胞能够产生毛囊所有不同的细胞类型。

图1 Ldha在HFSCs富集

毛囊干细胞从血液中摄取营养物质葡萄糖（一种糖），蕞终产生一种称为丙酮酸的代谢物。然后细胞可以将丙酮酸运送到它们的线粒体，或者将丙酮酸转化成另一种称为乳酸（lactate）的代谢物。

“我们对毛囊干细胞代谢的观察促使我们探究是否从基因上减少丙酮酸进入线粒体会迫使毛囊干细胞产生更多的乳酸，如果这样就会激活干细胞并更快得长出毛发。”通讯作者之一Heather Christofk 教授说。

哺乳动物中的乳酸脱氢酶通常由Ldha和Ldhb基因编码，其蛋白质产物形成同型或异型四聚体，以催化丙酮酸至乳酸的NADH依赖性还原和乳酸至丙酮酸的NADC依赖性氧化。HFSCs的增殖或激活是众所周知的，这是促进毛发循环的先决条件。如图1所示，在毛发周期的三个阶段，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，Ldh）活性在HFSCs中富集。

那么Ldh活性是否与HFSCs保持休止或活化的能力有关呢？研究者敲除HFSCs中的Ldha基因。研究显示（图2）野生型毛囊在第70天进入休止期 – 生长期过渡期，伴随着皮下组织的典型扩张。然而，在Ldha敲除的背皮中，皮下组织没有扩张，并且从休止期到生长期的过渡期被严重阻碍，未能引发新的毛发周期。这些数据证实，HFSCs的激活需要Ldh活性。

图2 Ldh缺失阻碍HFSCs的激活

Mpc1的功能丧失通过增强丙酮酸转化成乳酸盐来驱动乳酸产生。敲除Mpc1，观察到小鼠腹侧和背部毛发周期的强烈加速，具有休止期 - 过渡过程的所有典型特征。组织学显示，生长期的诱导在外观上正常，并具有典型的皮下扩张。这些结果表明，通过阻碍丙酮酸盐进入TCA循环来增加乳酸盐的产生对HFSCs的能力有很大的影响，HFSCs被激活以启动新的毛发循环。

“在此之前，没有人知道增加或减少乳酸盐会对毛囊干细胞产生影响。”另一位通讯作者William Lowry教授说，“一旦我们看到如何改变小鼠中的乳酸产生影响了毛发的生长，就会导致我们寻找可以应用于皮肤并具有相同的效果的潜在药物。

UK-5099是一种广泛使用的Mpc1药理学抑制剂，已知可以在各种情况下促进乳酸生产。小鼠休止期（第50天）用UK-5099局部治疗，导致毛发周期的强劲加速，以及滤泡内表皮的轻度过度增生（图3）。UK-5099的局部应用增加了不同时期HFSCs中乳酸的总水平。即Mpc1的药理学抑制促进HFSCs的活化。

图3 UK-5099促进HFSCs的激活

已知Ldha转录由Myc调控。在休止期 – 生长期过渡期间的HFSCs中Myc被诱导。RCGD423，通过结合G P130和激活Jak / Stat信号传导促进Myc表达。原位染色显示Ldh活性在表皮甚至真皮中被RCGD423强烈诱导。使用RCGD423进行休止期（第50天）的局部治疗，导致毛发循环的强烈加速，以及滤泡内表皮的轻度过度增生（图4）。表明Myc的药理学刺激促进HFSCs的活化。

图4 RCGD423促进HFSCs的激活

“通过这项研究，我们获得了许多干细胞激活新方法的有趣见解。”第壹作者Aimee Flores说，“基于毛囊干细胞使用药物刺激头发生长的想法是非常有希望的，因为数以万计的男人和女人都面临脱发问题。我认为我们只是开始了解新陈代谢在毛发生长和干细胞中的关键作用。我期待着这些新的脱发研究成果的潜在应用。”

这些结果有可能对其它组织中的成体干细胞有借鉴意义。小分子药物可用于促进HFSC活化的事实表明它们可用于再生医学。这不仅是毛发生长的情况，而且还可能用于伤口愈合。HFSC通常不会对滤泡内表皮有影响，但在伤口环境中，HFSCs向伤口部位迁移。通过抑制Mpc1（UK-5099）或激活Myc（RCGD423）来激活Ldh的酶活性可以促进伤口愈合将是未来研究的主题。

上述实验药物仅在临床前试验中使用，未经人体检测或经FDA批准。

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